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一项新研究揭示了嵌入磷脂膜的多巴胺受体类型的活性形式结构

达拉斯-2020年6月11日-多巴胺是一种在大脑和身体的不同部位之间传递信息的化学物质,它通过与细胞上的受体相互作用,在多种疾病和行为中起着关键作用。但是,尽管它们在生理学和病理学中很重要,但嵌入磷脂膜中的这些受体的结构-它们在细胞表面的自然环境-还是未知的。由UT西南研究人员领导的一项新研究揭示了一种嵌入磷脂膜的多巴胺受体(称为D2)类型的活性形式的结构。

这些具有里程碑意义的发现今天发表在《自然》杂志上,可能对基础研究和设计用于治疗D2受体起主要作用的疾病的药物具有影响,包括帕金森氏病,精神病和成瘾。

研究负责人Daniel Rosenbaum博士UT西南医学中心生物物理学和生物化学副教授解释说,以前只有一项研究阐明了D2受体的结构。这项于2018年发表的研究以非活性形式检查了这种结构,该结构与通常用于治疗精神分裂症和其他精神和情绪障碍的药物绑定在一起。它使用一种称为X射线晶体学的技术来确定整体结构,并使用去污剂分子将受体纯化为单个分​​子。但是,先前的研究表明,一旦D2受体可溶于去污剂中并作为自由漂浮的构建体保留,它们结合靶分子(如多巴胺及其类似物)的能力就会受到损害,从而导致结构中的潜在误差。

为避免此缺点并仔细研究D2受体,Rosenbaum和他的同事通过基因工程设计了一种受体形式,该形式比天然形式要稳定得多。然后,在细胞中产生这些受体后,它们允许一些受体结合称为溴隐亭的化合物,该化合物可激活D2受体,可用于治疗多种疾病,包括帕金森氏病,垂体瘤和催乳激素过多。在洗涤剂中纯化了这些活化的受体后,它们将它们包埋在小的磷脂膜片中,这种环境类似于它们在细胞膜中的天然受体。然后,他们使用低温电子显微镜检查了D2受体,该技术利用在非常冷的温度下传递的电子束来解密原子级的分子和材料的结构。

他们的研究结果显示出与同一类其他受体(称为G蛋白偶联受体的一种蛋白)相似的特征。像其他类似的受体一样,D2受体蜿蜒穿过磷脂膜,使结构域暴露于膜的每一侧。但是,它也显示出关键的差异,例如埋在膜内部小叶中的部分,膜界面区域中氨基酸的有序侧链以及受体偶联到膜内的蛋白质的脂质锚定。结合溴隐亭改变受体的一部分以适应该分子,从而显着改变其构象。

罗森鲍姆(Rosenbaum)指出,将来有必要进行研究,以将这些发现与其他类型的多巴胺受体进行比较和对比,以更好地理解它们的共性和差异。他说,这些发现加在一起可能对药物设计有巨大帮助,因为开发出恰好适合一种受体的分子可以最大化治疗效果,同时避免副作用。专门设计的药物可以显着改善针对多巴胺发挥作用的多种疾病的当前疗法,包括认知功能障碍,多发性硬化症,帕金森氏病,药物成瘾,精神病和注意力缺陷障碍。

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