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科学家通过蛋白质设计解决帕金森氏症难题

多巴胺是一种神经递质,涉及从更高的认知功能到运动控制,动机,唤醒,增强和性满足等各个方面,它所作用的受体一直是治疗帕金森氏病(由多巴胺退化引起的疾病)的长期目标-使用控制运动的神经元。

问题在于,至少二十年来,没有人能够“看到”多巴胺受体被多巴胺激活时的样子-至少没有足够高的分辨率为设计可靶向该药物的药物提供途径受体有效。

在《自然》杂志上发表的一项重大合作研究中,EPFL帕特里克·巴特实验室的科学家与UTSW和UCSD的同事们现已研究出天然脂质膜环境中多巴胺受体活化形式的高分辨率结构。巴特说:“迄今为止,天然受体的行为异常,其活性形式如此短暂,以至于无法观察'作用中的'受体结构。”

科学家解决问题的方法是结合由Barth小组开发的最新的计算机化变构蛋白质和从头蛋白质设计方法,使研究人员能够设计出高度稳定但活化的多巴胺受体,然后可以对其结构进行研究和解决。

EPFL小组创建了一种具有人工构建基团的受体,例如激活开关和从头结合位点,取代了天然受体的不稳定,结构混乱和失活的区域。

“这种混合的功能/从头计算蛋白质设计方法非常强大,因为它使我们能够创建具有显着增强的活性和稳定性的受体,同时概括了关键的天然功能,如多巴胺介导的细胞内信号传导和结合,” Barth说。

通过使用高端脂质重构技术和低温电子显微镜,克服了以往尝试使用X射线晶体学确定受体结构并将受体保留在洗涤剂中的研究中的障碍,成功也成为可能。

问题是去污剂不能很好地模仿细胞的脂质膜,而天然的多巴胺受体则位于其中。同样,洗涤剂具有使受体变形甚至失活的声誉,这在尝试查看它们在运动中的外观时无济于事。巴特说:“这代表了在天然脂质双层中确定的第一个原子级膜受体结构。”

他补充说:“这一突破将使人们能够改进针对例如帕金森氏病的药物发现工作。”“但是,这也为广泛应用功能性和从头蛋白质设计方法奠定了基础,以加速对具有挑战性的蛋白质靶标的结构确定,并创建具有新颖功能的蛋白质,从而广泛用于治疗和生物技术应用。”

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